Fumarato de gilteritinib

Fumarato de gilteritinib Cas: 1254053-43-4

1. Antecedentes

Los medicamentos dirigidos a Gillette (Gilteritinib) para pacientes con leucemia mieloide aguda viven más tiempo, mejor publicados recientemente en el New England Journal of Medicine de los resultados de un gran ensayo clínico que muestran que: en comparación con la quimioterapia, el uso de medicamentos dirigidos a Gillette (Gilteritinib, nombre comercial Xospata), puede mejorar en parte la tasa de supervivencia de los pacientes con leucemia mielógena aguda (AML).

Los resultados del nuevo ensayo son alentadores. Los 371 pacientes inscritos en el ensayo eran pacientes con leucemia mieloide aguda con una mutación específica del gen FLT3 que habían sido tratados previamente pero que luego recayeron o no respondieron al tratamiento (recurrente/refractario). Fueron asignados aleatoriamente a tratamiento con gilteritinib o quimioterapia estándar.

Los resultados mostraron que los pacientes tratados por aceptar gillett, gilteritinib no sólo viven más que los pacientes sometidos a quimioterapia (la mediana de supervivencia global fue de 9,3 meses a 5,6 meses), sino que también tienen más probabilidades de lograr la remisión completa y el recuento de glóbulos blancos volvió a su nivel normal. en su totalidad o en parte (pacientes tratados con gilteritinib (34%), 15%) en pacientes sometidos a quimioterapia.

2. Presentación

Gilteritinib Fumarato, desarrollado por Astellas, fue aprobado por la Agencia Integrada de Dispositivos Médicos Farmacéuticos (PMDA) de Japón el 21 de septiembre de 2018, posteriormente aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) el 28 de noviembre de 2018, y por la Administración Europea de Medicamentos. (EMA) el 24 de octubre de 2019 bajo el nombre comercial Xospata®. Gilteritinib ha recibido el estatus de fármaco huérfano y de vía rápida de la FDA.

Gilteritinib fumarato es un inhibidor de FLT3/AXL y Xospata® está aprobado para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda recurrente o refractaria con mutación FLT3 positiva.

Xospata® es una tableta oral que contiene 40 mg de Gilteritinib. La dosis recomendada es de 120 mg una vez al día. Aumente o disminuya la dosis según el estado del paciente, pero no debe exceder los 200 mg por día.

3. Punto objetivo

XL; FLT3

4. Mecanismo de acción

inhibidores del receptor AXL; Inhibidores de FLT3

5. Indicaciones

Leucemia mielógena aguda

6. Etapa de desarrollo

Aprobado para su comercialización el 21 de septiembre de 2018.

7. Empresa de I+D

Astellas

8. Ruta de Síntesis

8.1. la ruta original

8.2. Nuestra ruta (optimizada): mejor estabilidad y mayor rendimiento

8.3. Ros de KSM [CAS 2043020-03-5]

8.4. Breve Proceso de Fabricación [CAS 2043020-03-5]

Paso 1:

A una suspensión de NaOH se le añadió 3-oxopentanoato de etilo en una porción y después la mezcla de reacción se agitó a t.a. Se añadió una solución de NaNO2 en agua y luego se añadió gota a gota H2SO4. Se añadió gota a gota una solución de NaOH y la mezcla resultante se extrajo con MTBE. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el producto (E)-2-oxobutaloxima.

Paso 2:

Una suspensión de (E)-2-oxobutanal oxima y ácido aminomalononitrilo p-toluenosulfónico en IPA se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. Después de comprobarlo mediante TLC, la mezcla de reacción se filtró, la torta se lavó con IPA y agua y se secó para proporcionar 1-óxido de 2-amino-3-ciano-5-etilpirazina.

Paso 3:

A una suspensión de 1-óxido de 2-amino-3-ciano-5-etilpirazina en DMF anhidra se le añadió POCl3 a 0ºC. La mezcla resultante se agitó a 80ºC. Después de comprobarlo mediante TLC, la mezcla de reacción se añadió lentamente a hielo/agua y se extrajo con MTBE. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar 3-amino-5-cloro-6-etilpirazina-2-carbonitrilo.

Etapa 4:

A una suspensión de t-BuONO y CuBr2 en DMF se le añadió gota a gota una solución de 3-amino-5-cloro-6-etilpirazina-2-carbonitrilo en DMF. Después de comprobarlo mediante TLC, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se vertió en hielo/agua y se extrajo con MTBE. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía para dar 3-bromo-5-cloro-6-etilpirazina-2-carbonitrilo.

9. Lista de productos intermedios que podemos suministrar

Sandoo Pharmaceutica es un fabricante profesional de productos intermedios farmacéuticos. Ofrecemos fumarato de gilteritinib Cas: 1254053-43-4 de buena calidad. ¡Bienvenido y esperamos su consulta!